【壓縮機(jī)網(wǎng)】直接參與制藥廠內(nèi)原料流動(dòng)以及過程控制的壓縮氣體的情況需要得到高度關(guān)注，并被整合到GMP（1，2）系統(tǒng)的潔凈室技術(shù)要求中。如果儲(chǔ)存設(shè)備中的壓縮氮?dú)猓ǜ邏喝萜髦械牡獨(dú)饣驕?zhǔn)備隨后蒸發(fā)的液態(tài)氮）依靠由氮?dú)庵圃焐烫峁┑姆治鲎C書（CoA）來確保安全質(zhì)量，那么壓縮空氣在現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的難度就會(huì)增加：壓縮過程中所使用的環(huán)境空氣很容易因?yàn)槲恢貌煌泻艽蟛顒e，或被環(huán)境因素嚴(yán)重影響，從而對(duì)壓縮空氣質(zhì)量產(chǎn)生直接影響。
只有在之后的生產(chǎn)工序中對(duì)壓縮空氣進(jìn)行后處理才能生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的壓縮空氣。為了能夠控制這些條件，我們需要有與應(yīng)用緊密相關(guān)的規(guī)范，有效的加工和分配技術(shù)，以及基于此規(guī)范的使用導(dǎo)向型監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，通過監(jiān)測(cè)后得到批準(zhǔn)才能應(yīng)用在產(chǎn)品上。
這篇文章旨在展示并驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)和規(guī)范、機(jī)會(huì)和責(zé)任之間的關(guān)系，特別是如何在樣品鏈中使用現(xiàn)代的校準(zhǔn)測(cè)量技術(shù)。
制藥環(huán)境中的壓縮空氣
壓縮空氣是一種“昂貴的物質(zhì)”，不僅是因?yàn)橐钥煽糠绞竭\(yùn)行的一套壓縮空氣系統(tǒng)所需要耗費(fèi)的能源，還因?yàn)閴嚎s空氣與最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系經(jīng)常比我們想象的還要更近。
從基礎(chǔ)包裝的吹制到在無菌條件下將產(chǎn)品從容器運(yùn)送到灌裝針、干燥容器，或在凍干機(jī)與發(fā)酵機(jī)的高真空環(huán)境下排氣，壓縮空氣對(duì)產(chǎn)品具有非常特定的的影響，因此GMP（1，2）系統(tǒng)需要得到高度重視。
眾多的官方檢查報(bào)告中經(jīng)常批評(píng)壓縮氣體的操作既沒有明確的規(guī)范，也沒有可持續(xù)資質(zhì)或進(jìn)行GMP管理。但準(zhǔn)確地來說，這個(gè)領(lǐng)域的現(xiàn)狀更接近于沒有制定良好的規(guī)范，或者是目前制定的規(guī)范不夠完善。
原因是與液體介質(zhì)例如純水或注射用水相比，歐洲藥典（Ph. Eur.）并沒有對(duì)壓縮空氣給出明確規(guī)范。其中“醫(yī)用空氣”（Air Medicinalis）這一詞條中的規(guī)范不適用于壓縮空氣，因?yàn)檫@個(gè)概念主要關(guān)于提供給病人的呼吸空氣的合格標(biāo)準(zhǔn)。
國(guó)際組織普遍認(rèn)可的ISO 8573（3）用途有限，因?yàn)樗m然定義了顆粒濃度、壓力露點(diǎn)和含油量的極限值，但并沒有指明在哪種藥學(xué)應(yīng)用中該等級(jí)或規(guī)格是必要并應(yīng)投入使用的。ISO 8573也不包含類似于歐盟GMP 指南附件1中提到的空氣傳播病菌的規(guī)范。
近幾年來，官方檢查組已經(jīng)注意到了這一事實(shí)并開始將其納入考慮范圍，壓縮氮?dú)夂蛪嚎s空氣已經(jīng)成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。另外，關(guān)于壓縮空氣系統(tǒng)GMP評(píng)估的官方意見已經(jīng)發(fā)表在德國(guó)聯(lián)邦州健康保護(hù)中央辦公室的“Aide memoire-Monitoring of Sterile Manufacturers”中（4），其中指出：
“與產(chǎn)品或與產(chǎn)品表面直接接觸的壓縮空氣必須遵守以下規(guī)定：除生產(chǎn)的產(chǎn)品類型之外，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還須同時(shí)考慮到系統(tǒng)設(shè)計(jì)和排出空氣的質(zhì)量”。
碳?xì)浠衔锏脑u(píng)估中，應(yīng)當(dāng)注意壓縮空氣內(nèi)的油污染是油霧、油蒸汽和其他碳?xì)浠衔锏幕旌衔铩Ｒ虼藨?yīng)當(dāng)將“油”定義為≥6個(gè)炭原子的碳?xì)浠衔锘旌衔铮↖SO 8573-1:2010），同時(shí)必須明確測(cè)量方法和記錄油成分。對(duì)于無油空氣壓縮機(jī)來說，碳?xì)浠衔锏谋O(jiān)測(cè)也是必要的，因?yàn)橄鄳?yīng)的污染物也會(huì)通過進(jìn)氣口進(jìn)入。ISO 8573中所述的以下潔凈度參數(shù)需要被納入考慮范圍：
·預(yù)估細(xì)菌數(shù)/顆粒的極限值
·有必要對(duì)水和碳?xì)浠衔镞M(jìn)行在線監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)于那些因?yàn)槭褂?a target="_blank" class="keylink">冷凍式干燥機(jī)或油冷空氣壓縮機(jī)而導(dǎo)致需要承受更高風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)。
隨著這一申明，ISO 8573雖然沒有規(guī)定限制值，但方向非常明確。為了規(guī)范定義，最好是依托德國(guó)機(jī)械設(shè)備制造商協(xié)會(huì)（VDMA）根據(jù)應(yīng)用（對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵性）進(jìn)行分類。例如，當(dāng)在無菌區(qū)使用時(shí)，“無菌包裝材料直接接觸的壓縮空氣（過程空氣）”在VDMA 15390 (5)標(biāo)準(zhǔn)表中有如下驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：
·固體污染物的最大粒徑和密度：1級(jí)，相當(dāng)于0.1μm和0.1mg/m3。
·環(huán)境溫度>+10℃時(shí)的壓力露點(diǎn)：4級(jí)，相當(dāng)于+3℃ Td。
·環(huán)境溫度<+10℃時(shí)的壓力露點(diǎn)：2/3級(jí)，相當(dāng)于-40℃ Td /-20℃ Td。
·最大含油量：1級(jí)，相當(dāng)于0.01mg/m3。
·無菌性：是
壓縮空氣中的污染風(fēng)險(xiǎn)
作為在GMP環(huán)境中使用壓縮空氣的安全性的主要論據(jù)，監(jiān)察機(jī)構(gòu)的審核員反復(fù)表明，使用“無油空氣壓縮機(jī)”就足以確保壓縮空氣合格并且無污染。不幸的是，這種觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的，因?yàn)槲廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)往往比預(yù)期或已知的要大得多。簡(jiǎn)而言之，它可以分為兩個(gè)方面。
·壓縮空氣處理中的主動(dòng)污染
·連接的空氣使用系統(tǒng)對(duì)壓縮空氣造成的被動(dòng)污染
在主動(dòng)污染的案例中，污染物主要在油冷空氣壓縮機(jī)中發(fā)現(xiàn)。但除此之外，還需要在吸入的環(huán)境空氣中尋找其他污染物。
根據(jù)進(jìn)氣口的位置，數(shù)量可觀的顆粒和油污染物以氣溶膠的形式被吸入并進(jìn)行壓縮。長(zhǎng)期運(yùn)行后，來自空壓機(jī)部件內(nèi)的顆粒和油污（大部分是輕微的）也必須被納入考慮。此外，空氣中含有的大量水分讓病菌們有可能藉此進(jìn)入運(yùn)行中的系統(tǒng)，從而進(jìn)入管網(wǎng)。
被動(dòng)污染對(duì)壓縮空氣質(zhì)量的威脅在于，多種同時(shí)存在的不利因素的存在或管道尺寸不足時(shí)，“大用氣設(shè)備”會(huì)導(dǎo)致壓縮空氣系統(tǒng)的過壓轉(zhuǎn)變?yōu)?a target="_blank" class="keylink">真空系統(tǒng)負(fù)壓。
在需要使用壓縮空氣進(jìn)行無菌通風(fēng)的情況下，例如容器在蒸汽滅菌和氣相塌陷入真空階段，或者當(dāng)凍干機(jī)的高真空在通往壓縮空氣管道的閥門開啟時(shí)受到破壞，管道系統(tǒng)中壓力條件因此發(fā)生逆轉(zhuǎn)。這時(shí)主要的風(fēng)險(xiǎn)在于它很可能導(dǎo)致壓縮空氣網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)暫時(shí)的龐大負(fù)壓，以至于其他操作區(qū)域的雜質(zhì)有可能通過壓縮空氣管網(wǎng)反向進(jìn)入系統(tǒng)，對(duì)其進(jìn)行污染。
設(shè)計(jì)壓縮空氣管網(wǎng)時(shí)，這種情況必須進(jìn)行規(guī)劃或加以考慮；或者在連接新的用氣設(shè)備之前在內(nèi)部變更控制過程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排查。為了避免這種影響，可以考慮使用“阻塞排放管路”和/或在壓縮空氣管道中安裝止回閥。這一情況也應(yīng)作為GMP標(biāo)準(zhǔn)下管網(wǎng)部分的安裝確認(rèn)（IQ: Installation Qualification）/ 操作確認(rèn)（OQ: Operational Qualification）的一部分來檢查。
無論是主動(dòng)污染還是被動(dòng)污染，在制藥廠內(nèi)廣泛應(yīng)用的壓縮空氣網(wǎng)絡(luò)中，都有一個(gè)通用原則：“保持現(xiàn)狀！”
多數(shù)情況下，對(duì)壓縮空氣管道進(jìn)行清潔幾乎不可能完成，或者在規(guī)劃初始大家就不打算進(jìn)行清潔。為了使壓縮空氣管道內(nèi)的污染程度完全可見/可控，通常來說都建議安裝一個(gè)檢查管，即一段大約50-100厘米的管子，作為維護(hù)的一部分。它可以使用三向連接夾來進(jìn)行拆卸和檢查。在極端條件下，過高的污染程度可能導(dǎo)致壓縮空氣網(wǎng)絡(luò)中的一部分或全部都需要翻新或更換。
壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證
在考慮壓縮空氣系統(tǒng)時(shí)，被問及最多的問題之一是關(guān)于是否需要對(duì)壓縮空氣生產(chǎn)和分配的所有部件進(jìn)行全面的確認(rèn)。此處面臨第一個(gè)困難是與加工廠（如具備無菌工藝的灌裝線）相比，符合GMP要求的規(guī)劃幾乎是不可能考慮到空壓機(jī)的“衛(wèi)生設(shè)計(jì)”。即使空壓機(jī)制造商偶爾會(huì)提出“符合GMP要求”并提到無油操作，但這通常只是指不使用油冷和減少使用潤(rùn)滑或會(huì)釋放顆粒的部件。
因此，GMP有一個(gè)公認(rèn)的慣例：根據(jù)GEP（Good Engineering Practice）的規(guī)則，檢查空氣壓縮機(jī)（包括安裝）的技術(shù)適用性，提供所有技術(shù)上的相關(guān)文件，同時(shí)記錄下成功的調(diào)試。在此前提下，經(jīng)典的IQ/OQ似乎并不適用，因此這應(yīng)該在GMP公司的VMP（Validation Master Plan ）中于“GMP與GEP”（6）方面列出或給出定義。
這種方法在2014年被國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）采納，其《Good Practice Guide Process Gases》中對(duì)此評(píng)論如下：
“氣體生產(chǎn)通常遵循GEPs（Good Engineering Practices），更多信息見《ISPE Good Engineering Practice》。氣體不是醫(yī)藥產(chǎn)品，不需要按照GMP進(jìn)行生產(chǎn)（6）。”
然而，GMP的關(guān)鍵是對(duì)壓縮空氣的質(zhì)量保障，其使用目的是不對(duì)特定參數(shù)或與產(chǎn)品相關(guān)的工藝領(lǐng)域產(chǎn)生任何負(fù)面影響。在設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ: Design Qualification）、安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)階段，包括性能確認(rèn)（PQ: Performance Qualification）中，所有需要準(zhǔn)備和分配的部件的適用性是認(rèn)證/驗(yàn)證的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，并且作為GMP的結(jié)果，受偏差或變更管理系統(tǒng)的制約。
與GMP/GEP方法相類似，壓縮空氣的分配和處理專門用于潔凈室外的技術(shù)用途，這意味著不會(huì)直接或間接接觸產(chǎn)品，因此可以再次被視為GEP系統(tǒng)，不受官方確認(rèn)規(guī)則的制約。
在確認(rèn)過程中，必須特別注意連接處的設(shè)備/用氣設(shè)備，這里必須確保過程中潛在的超壓或真空條件不會(huì)對(duì)壓縮空氣系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，從而導(dǎo)致污染物倒流進(jìn)入管網(wǎng)。
壓縮空氣系統(tǒng)中用于確認(rèn)的系統(tǒng)邊界應(yīng)該是向加工系統(tǒng)的傳輸點(diǎn)。例如，加工系統(tǒng)的壓力監(jiān)測(cè)傳感器也要進(jìn)行確認(rèn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行定期校準(zhǔn)。
質(zhì)量檢查/取樣
對(duì)于壓縮空氣是制藥關(guān)鍵介質(zhì)的部分，按照內(nèi)部規(guī)范定期檢查壓縮空氣的質(zhì)量是驗(yàn)證系統(tǒng)不可或缺的一部分：作為PQ的一部分，與制藥用水系統(tǒng)一樣應(yīng)制定抽樣計(jì)劃，以便在調(diào)試后持續(xù)運(yùn)行。
監(jiān)測(cè)點(diǎn)的數(shù)量和采樣頻率應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的確定和規(guī)劃。其中包括基于壓縮空氣的應(yīng)用，分配系統(tǒng)的復(fù)雜性（如長(zhǎng)度，分支）或與潛在污染風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系。
在任何情況下，抽樣調(diào)查本身應(yīng)當(dāng)安全、沒有不必要的外部污染風(fēng)險(xiǎn)。測(cè)量方法應(yīng)當(dāng)選擇能夠滿足GMP要求的方式。最后一點(diǎn)因?yàn)閷?duì)于個(gè)別參數(shù)顆粒、水分和油含量，以及空氣中的病菌樣本維持在安全界限內(nèi)要求必須使用大量不同的測(cè)量技術(shù)和采樣方法而尤其不易。
鑒于以上提到的諸多挑戰(zhàn)，使用適當(dāng)?shù)臏y(cè)量設(shè)備來監(jiān)測(cè)壓縮氣體系統(tǒng)的物理參數(shù)是很重要的。例如，SUTO iTEC開發(fā)的設(shè)備增加一個(gè)采集器后可以監(jiān)測(cè)空氣中病菌的數(shù)量，這意味著此設(shè)備可以在有效條件下監(jiān)測(cè)壓縮空氣內(nèi)所有相關(guān)測(cè)量參數(shù)。
符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的氣體質(zhì)量監(jiān)測(cè)的主要挑戰(zhàn)之一是確保傳感器的功能和對(duì)所使用的測(cè)量傳感器進(jìn)行定期校準(zhǔn)。因此對(duì)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的溯源是很重要的，滿足國(guó)標(biāo)要求的所有測(cè)量設(shè)備都必須可追溯到物理測(cè)量變量的最高精度。所有校準(zhǔn)都必須符合EU-GMP的要求，并且必須按照good documentation practice進(jìn)行全面記錄。
確保安全生產(chǎn)
壓縮空氣系統(tǒng)的GMP標(biāo)準(zhǔn)是基于風(fēng)險(xiǎn)考慮將質(zhì)量參數(shù)的定義利用合適的技術(shù)手段落實(shí)到生產(chǎn)和分配中。只有符合GMP要求的確認(rèn)和定期取樣才能確保規(guī)避藥品污染的風(fēng)險(xiǎn)。
作者簡(jiǎn)介
Wolfgang Rudloff，作為gmp-experts GmbH的創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官，除了是一名機(jī)械工程師以外也是潔凈室技術(shù)和GMP管理方面的認(rèn)證專家，在制藥業(yè)有30年的管理經(jīng)驗(yàn)。
Simon Gleissner是SUTO iTEC的空氣質(zhì)量?jī)x器的產(chǎn)品經(jīng)理。
數(shù)據(jù)來源
1) EG GMP Guide, Annex 1 "Manufacture of Sterile Drugs," March 2009.
2) EG GMP Guide, Annex 15 "Qualification and Validation," October 2015.
3) ISO 8573-1:2010.
4) ZLG Aide Memoire 07120604 "Monitoring Sterile Manufacturers," January 2015.
5) VDMA standard sheet 15390-1, December 2014.
6) ISPE "Good Practice Guide Process Gases," July 2011.
來源：本站原創(chuàng)
【壓縮機(jī)網(wǎng)】直接參與制藥廠內(nèi)原料流動(dòng)以及過程控制的壓縮氣體的情況需要得到高度關(guān)注，并被整合到GMP（1，2）系統(tǒng)的潔凈室技術(shù)要求中。如果儲(chǔ)存設(shè)備中的壓縮氮?dú)猓ǜ邏喝萜髦械牡獨(dú)饣驕?zhǔn)備隨后蒸發(fā)的液態(tài)氮）依靠由氮?dú)庵圃焐烫峁┑姆治鲎C書（CoA）來確保安全質(zhì)量，那么壓縮空氣在現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的難度就會(huì)增加：壓縮過程中所使用的環(huán)境空氣很容易因?yàn)槲恢貌煌泻艽蟛顒e，或被環(huán)境因素嚴(yán)重影響，從而對(duì)壓縮空氣質(zhì)量產(chǎn)生直接影響。
只有在之后的生產(chǎn)工序中對(duì)壓縮空氣進(jìn)行后處理才能生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的壓縮空氣。為了能夠控制這些條件，我們需要有與應(yīng)用緊密相關(guān)的規(guī)范，有效的加工和分配技術(shù)，以及基于此規(guī)范的使用導(dǎo)向型監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，通過監(jiān)測(cè)后得到批準(zhǔn)才能應(yīng)用在產(chǎn)品上。
這篇文章旨在展示并驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)和規(guī)范、機(jī)會(huì)和責(zé)任之間的關(guān)系，特別是如何在樣品鏈中使用現(xiàn)代的校準(zhǔn)測(cè)量技術(shù)。
制藥環(huán)境中的壓縮空氣
壓縮空氣是一種“昂貴的物質(zhì)”，不僅是因?yàn)橐钥煽糠绞竭\(yùn)行的一套壓縮空氣系統(tǒng)所需要耗費(fèi)的能源，還因?yàn)閴嚎s空氣與最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系經(jīng)常比我們想象的還要更近。
從基礎(chǔ)包裝的吹制到在無菌條件下將產(chǎn)品從容器運(yùn)送到灌裝針、干燥容器，或在凍干機(jī)與發(fā)酵機(jī)的高真空環(huán)境下排氣，壓縮空氣對(duì)產(chǎn)品具有非常特定的的影響，因此GMP（1，2）系統(tǒng)需要得到高度重視。
眾多的官方檢查報(bào)告中經(jīng)常批評(píng)壓縮氣體的操作既沒有明確的規(guī)范，也沒有可持續(xù)資質(zhì)或進(jìn)行GMP管理。但準(zhǔn)確地來說，這個(gè)領(lǐng)域的現(xiàn)狀更接近于沒有制定良好的規(guī)范，或者是目前制定的規(guī)范不夠完善。
原因是與液體介質(zhì)例如純水或注射用水相比，歐洲藥典（Ph. Eur.）并沒有對(duì)壓縮空氣給出明確規(guī)范。其中“醫(yī)用空氣”（Air Medicinalis）這一詞條中的規(guī)范不適用于壓縮空氣，因?yàn)檫@個(gè)概念主要關(guān)于提供給病人的呼吸空氣的合格標(biāo)準(zhǔn)。
國(guó)際組織普遍認(rèn)可的ISO 8573（3）用途有限，因?yàn)樗m然定義了顆粒濃度、壓力露點(diǎn)和含油量的極限值，但并沒有指明在哪種藥學(xué)應(yīng)用中該等級(jí)或規(guī)格是必要并應(yīng)投入使用的。ISO 8573也不包含類似于歐盟GMP 指南附件1中提到的空氣傳播病菌的規(guī)范。
近幾年來，官方檢查組已經(jīng)注意到了這一事實(shí)并開始將其納入考慮范圍，壓縮氮?dú)夂蛪嚎s空氣已經(jīng)成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。另外，關(guān)于壓縮空氣系統(tǒng)GMP評(píng)估的官方意見已經(jīng)發(fā)表在德國(guó)聯(lián)邦州健康保護(hù)中央辦公室的“Aide memoire-Monitoring of Sterile Manufacturers”中（4），其中指出：
“與產(chǎn)品或與產(chǎn)品表面直接接觸的壓縮空氣必須遵守以下規(guī)定：除生產(chǎn)的產(chǎn)品類型之外，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還須同時(shí)考慮到系統(tǒng)設(shè)計(jì)和排出空氣的質(zhì)量”。
碳?xì)浠衔锏脑u(píng)估中，應(yīng)當(dāng)注意壓縮空氣內(nèi)的油污染是油霧、油蒸汽和其他碳?xì)浠衔锏幕旌衔铩Ｒ虼藨?yīng)當(dāng)將“油”定義為≥6個(gè)炭原子的碳?xì)浠衔锘旌衔铮↖SO 8573-1:2010），同時(shí)必須明確測(cè)量方法和記錄油成分。對(duì)于無油空氣壓縮機(jī)來說，碳?xì)浠衔锏谋O(jiān)測(cè)也是必要的，因?yàn)橄鄳?yīng)的污染物也會(huì)通過進(jìn)氣口進(jìn)入。ISO 8573中所述的以下潔凈度參數(shù)需要被納入考慮范圍：
·預(yù)估細(xì)菌數(shù)/顆粒的極限值
·有必要對(duì)水和碳?xì)浠衔镞M(jìn)行在線監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)于那些因?yàn)槭褂?a target="_blank" class="keylink">冷凍式干燥機(jī)或油冷空氣壓縮機(jī)而導(dǎo)致需要承受更高風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)。
隨著這一申明，ISO 8573雖然沒有規(guī)定限制值，但方向非常明確。為了規(guī)范定義，最好是依托德國(guó)機(jī)械設(shè)備制造商協(xié)會(huì)（VDMA）根據(jù)應(yīng)用（對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵性）進(jìn)行分類。例如，當(dāng)在無菌區(qū)使用時(shí)，“無菌包裝材料直接接觸的壓縮空氣（過程空氣）”在VDMA 15390 (5)標(biāo)準(zhǔn)表中有如下驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：
·固體污染物的最大粒徑和密度：1級(jí)，相當(dāng)于0.1μm和0.1mg/m3。
·環(huán)境溫度>+10℃時(shí)的壓力露點(diǎn)：4級(jí)，相當(dāng)于+3℃ Td。
·環(huán)境溫度<+10℃時(shí)的壓力露點(diǎn)：2/3級(jí)，相當(dāng)于-40℃ Td /-20℃ Td。
·最大含油量：1級(jí)，相當(dāng)于0.01mg/m3。
·無菌性：是
壓縮空氣中的污染風(fēng)險(xiǎn)
作為在GMP環(huán)境中使用壓縮空氣的安全性的主要論據(jù)，監(jiān)察機(jī)構(gòu)的審核員反復(fù)表明，使用“無油空氣壓縮機(jī)”就足以確保壓縮空氣合格并且無污染。不幸的是，這種觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的，因?yàn)槲廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)往往比預(yù)期或已知的要大得多。簡(jiǎn)而言之，它可以分為兩個(gè)方面。
·壓縮空氣處理中的主動(dòng)污染
·連接的空氣使用系統(tǒng)對(duì)壓縮空氣造成的被動(dòng)污染
在主動(dòng)污染的案例中，污染物主要在油冷空氣壓縮機(jī)中發(fā)現(xiàn)。但除此之外，還需要在吸入的環(huán)境空氣中尋找其他污染物。
根據(jù)進(jìn)氣口的位置，數(shù)量可觀的顆粒和油污染物以氣溶膠的形式被吸入并進(jìn)行壓縮。長(zhǎng)期運(yùn)行后，來自空壓機(jī)部件內(nèi)的顆粒和油污（大部分是輕微的）也必須被納入考慮。此外，空氣中含有的大量水分讓病菌們有可能藉此進(jìn)入運(yùn)行中的系統(tǒng)，從而進(jìn)入管網(wǎng)。
被動(dòng)污染對(duì)壓縮空氣質(zhì)量的威脅在于，多種同時(shí)存在的不利因素的存在或管道尺寸不足時(shí)，“大用氣設(shè)備”會(huì)導(dǎo)致壓縮空氣系統(tǒng)的過壓轉(zhuǎn)變?yōu)?a target="_blank" class="keylink">真空系統(tǒng)負(fù)壓。
在需要使用壓縮空氣進(jìn)行無菌通風(fēng)的情況下，例如容器在蒸汽滅菌和氣相塌陷入真空階段，或者當(dāng)凍干機(jī)的高真空在通往壓縮空氣管道的閥門開啟時(shí)受到破壞，管道系統(tǒng)中壓力條件因此發(fā)生逆轉(zhuǎn)。這時(shí)主要的風(fēng)險(xiǎn)在于它很可能導(dǎo)致壓縮空氣網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)暫時(shí)的龐大負(fù)壓，以至于其他操作區(qū)域的雜質(zhì)有可能通過壓縮空氣管網(wǎng)反向進(jìn)入系統(tǒng)，對(duì)其進(jìn)行污染。
設(shè)計(jì)壓縮空氣管網(wǎng)時(shí)，這種情況必須進(jìn)行規(guī)劃或加以考慮；或者在連接新的用氣設(shè)備之前在內(nèi)部變更控制過程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排查。為了避免這種影響，可以考慮使用“阻塞排放管路”和/或在壓縮空氣管道中安裝止回閥。這一情況也應(yīng)作為GMP標(biāo)準(zhǔn)下管網(wǎng)部分的安裝確認(rèn)（IQ: Installation Qualification）/ 操作確認(rèn)（OQ: Operational Qualification）的一部分來檢查。
無論是主動(dòng)污染還是被動(dòng)污染，在制藥廠內(nèi)廣泛應(yīng)用的壓縮空氣網(wǎng)絡(luò)中，都有一個(gè)通用原則：“保持現(xiàn)狀！”
多數(shù)情況下，對(duì)壓縮空氣管道進(jìn)行清潔幾乎不可能完成，或者在規(guī)劃初始大家就不打算進(jìn)行清潔。為了使壓縮空氣管道內(nèi)的污染程度完全可見/可控，通常來說都建議安裝一個(gè)檢查管，即一段大約50-100厘米的管子，作為維護(hù)的一部分。它可以使用三向連接夾來進(jìn)行拆卸和檢查。在極端條件下，過高的污染程度可能導(dǎo)致壓縮空氣網(wǎng)絡(luò)中的一部分或全部都需要翻新或更換。
壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證
在考慮壓縮空氣系統(tǒng)時(shí)，被問及最多的問題之一是關(guān)于是否需要對(duì)壓縮空氣生產(chǎn)和分配的所有部件進(jìn)行全面的確認(rèn)。此處面臨第一個(gè)困難是與加工廠（如具備無菌工藝的灌裝線）相比，符合GMP要求的規(guī)劃幾乎是不可能考慮到空壓機(jī)的“衛(wèi)生設(shè)計(jì)”。即使空壓機(jī)制造商偶爾會(huì)提出“符合GMP要求”并提到無油操作，但這通常只是指不使用油冷和減少使用潤(rùn)滑或會(huì)釋放顆粒的部件。
因此，GMP有一個(gè)公認(rèn)的慣例：根據(jù)GEP（Good Engineering Practice）的規(guī)則，檢查空氣壓縮機(jī)（包括安裝）的技術(shù)適用性，提供所有技術(shù)上的相關(guān)文件，同時(shí)記錄下成功的調(diào)試。在此前提下，經(jīng)典的IQ/OQ似乎并不適用，因此這應(yīng)該在GMP公司的VMP（Validation Master Plan ）中于“GMP與GEP”（6）方面列出或給出定義。
這種方法在2014年被國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）采納，其《Good Practice Guide Process Gases》中對(duì)此評(píng)論如下：
“氣體生產(chǎn)通常遵循GEPs（Good Engineering Practices），更多信息見《ISPE Good Engineering Practice》。氣體不是醫(yī)藥產(chǎn)品，不需要按照GMP進(jìn)行生產(chǎn)（6）。”
然而，GMP的關(guān)鍵是對(duì)壓縮空氣的質(zhì)量保障，其使用目的是不對(duì)特定參數(shù)或與產(chǎn)品相關(guān)的工藝領(lǐng)域產(chǎn)生任何負(fù)面影響。在設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ: Design Qualification）、安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)階段，包括性能確認(rèn)（PQ: Performance Qualification）中，所有需要準(zhǔn)備和分配的部件的適用性是認(rèn)證/驗(yàn)證的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，并且作為GMP的結(jié)果，受偏差或變更管理系統(tǒng)的制約。
與GMP/GEP方法相類似，壓縮空氣的分配和處理專門用于潔凈室外的技術(shù)用途，這意味著不會(huì)直接或間接接觸產(chǎn)品，因此可以再次被視為GEP系統(tǒng)，不受官方確認(rèn)規(guī)則的制約。
在確認(rèn)過程中，必須特別注意連接處的設(shè)備/用氣設(shè)備，這里必須確保過程中潛在的超壓或真空條件不會(huì)對(duì)壓縮空氣系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，從而導(dǎo)致污染物倒流進(jìn)入管網(wǎng)。
壓縮空氣系統(tǒng)中用于確認(rèn)的系統(tǒng)邊界應(yīng)該是向加工系統(tǒng)的傳輸點(diǎn)。例如，加工系統(tǒng)的壓力監(jiān)測(cè)傳感器也要進(jìn)行確認(rèn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行定期校準(zhǔn)。
質(zhì)量檢查/取樣
對(duì)于壓縮空氣是制藥關(guān)鍵介質(zhì)的部分，按照內(nèi)部規(guī)范定期檢查壓縮空氣的質(zhì)量是驗(yàn)證系統(tǒng)不可或缺的一部分：作為PQ的一部分，與制藥用水系統(tǒng)一樣應(yīng)制定抽樣計(jì)劃，以便在調(diào)試后持續(xù)運(yùn)行。
監(jiān)測(cè)點(diǎn)的數(shù)量和采樣頻率應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的確定和規(guī)劃。其中包括基于壓縮空氣的應(yīng)用，分配系統(tǒng)的復(fù)雜性（如長(zhǎng)度，分支）或與潛在污染風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系。
在任何情況下，抽樣調(diào)查本身應(yīng)當(dāng)安全、沒有不必要的外部污染風(fēng)險(xiǎn)。測(cè)量方法應(yīng)當(dāng)選擇能夠滿足GMP要求的方式。最后一點(diǎn)因?yàn)閷?duì)于個(gè)別參數(shù)顆粒、水分和油含量，以及空氣中的病菌樣本維持在安全界限內(nèi)要求必須使用大量不同的測(cè)量技術(shù)和采樣方法而尤其不易。
鑒于以上提到的諸多挑戰(zhàn)，使用適當(dāng)?shù)臏y(cè)量設(shè)備來監(jiān)測(cè)壓縮氣體系統(tǒng)的物理參數(shù)是很重要的。例如，SUTO iTEC開發(fā)的設(shè)備增加一個(gè)采集器后可以監(jiān)測(cè)空氣中病菌的數(shù)量，這意味著此設(shè)備可以在有效條件下監(jiān)測(cè)壓縮空氣內(nèi)所有相關(guān)測(cè)量參數(shù)。
符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的氣體質(zhì)量監(jiān)測(cè)的主要挑戰(zhàn)之一是確保傳感器的功能和對(duì)所使用的測(cè)量傳感器進(jìn)行定期校準(zhǔn)。因此對(duì)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的溯源是很重要的，滿足國(guó)標(biāo)要求的所有測(cè)量設(shè)備都必須可追溯到物理測(cè)量變量的最高精度。所有校準(zhǔn)都必須符合EU-GMP的要求，并且必須按照good documentation practice進(jìn)行全面記錄。
確保安全生產(chǎn)
壓縮空氣系統(tǒng)的GMP標(biāo)準(zhǔn)是基于風(fēng)險(xiǎn)考慮將質(zhì)量參數(shù)的定義利用合適的技術(shù)手段落實(shí)到生產(chǎn)和分配中。只有符合GMP要求的確認(rèn)和定期取樣才能確保規(guī)避藥品污染的風(fēng)險(xiǎn)。
作者簡(jiǎn)介
Wolfgang Rudloff，作為gmp-experts GmbH的創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官，除了是一名機(jī)械工程師以外也是潔凈室技術(shù)和GMP管理方面的認(rèn)證專家，在制藥業(yè)有30年的管理經(jīng)驗(yàn)。
Simon Gleissner是SUTO iTEC的空氣質(zhì)量?jī)x器的產(chǎn)品經(jīng)理。
數(shù)據(jù)來源
1) EG GMP Guide, Annex 1 "Manufacture of Sterile Drugs," March 2009.
2) EG GMP Guide, Annex 15 "Qualification and Validation," October 2015.
3) ISO 8573-1:2010.
4) ZLG Aide Memoire 07120604 "Monitoring Sterile Manufacturers," January 2015.
5) VDMA standard sheet 15390-1, December 2014.
6) ISPE "Good Practice Guide Process Gases," July 2011.
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